今日，专注于肿瘤创新药物的发现、开发和商业化天博体育—天博体育（天博体育）宣布，天博体育自主开发的、具有完全知识产权的创新药物EZH1/2双重抑制剂HH2853治疗上皮样肉瘤患者:首次人体I/II期天博体育在上皮样肉瘤人群中的1期部分的初步结果亮相2023美国天博体育肿瘤学会年会（ASCO Annual Meeting 2023），并获得大会壁报展示。本次报告总结了HH2853用于治疗上皮样肉瘤患者的安全性和天博体育活性。

上皮样肉瘤（ES）是一种罕见的侵袭性软组织肉瘤亚型，具有高度异质性。整合酶相互作用因子1（INI1）是SWItch/SucroseNon-Fermentable（SWI/SNF）复合物的核心亚基和肿瘤抑制因子，其表达缺失发生在超过90%的ES肿瘤中。SWI/SNF复合物与多梳抑制复合物（PRC2）具有拮抗关系。Zeste基因增强子同源物（EZH）1/2是PRC2复合物的催化亚基，并通过组蛋白H3赖氨酸27的甲基化在调控转录下游多个抑癌基因的表达中发挥重要作用。由于EZH1和EZH2的相互干扰和补偿作用，双靶向抑制EZH1/2比单独抑制EZH2功能上更有效。Tazemetostat（他泽司他，一种单EZH2抑制剂）在ES适应症上已获得FDA的加速批准。

HH2853-G101是一项针对复发/难治性非霍奇金淋巴瘤或晚期实体瘤患者的首次人体、开放标签、多中心、I/II期天博体育。I期由两部分组成：剂量递增和剂量扩展部分。接受过系统抗肿瘤治疗或没有标准治疗的有当地病理记录的晚期复发或转移性ES患者将予入组。HH2853每天口服两次（BID），28天为一个治疗周期。本天博体育评估了I期部分的ES患者中HH2853的安全性和天博体育抗肿瘤活性。

2021年12月2日至2022年11月7日期间，来自中国4个中心的32名ES患者被纳入三个剂量组（400、600和800 mg BID）。前线治疗的中位数为2线。10（31.3%）名患者接受了≥3线的前线治疗。31（96.9%）名患者的当地免疫组织学报告记录了INI1表达缺失。有20名（62.5%）患者为近端型。截至2023年2月28日，中位治疗持续时间为173天，最常见的治疗相关不良事件（TRAE）是腹泻（68.8%）、血胆红素升高（46.9%）、皮疹（37.5%）、白细胞计数（WBC）降低（34.4%）、贫血（34.4%）、尿胆红素升高（28.1%）、谷草转氨酶升高（25.0%）、低钾血症（25.0%）、高尿酸血症（21.9%）、谷丙转氨酶升高（21.9%）、脱发（21.9%）、血小板计数（PLT）降低（21.9%）。≥3级的TRAE包括腹泻（12.5%）、贫血（9.4%）和白细胞减少、低钾血症和中性粒细胞计数减少（各6.2%），以及血胆红素升高、PLT降低、血肌酸磷酸激酶升高和高血糖症（各3.1%）。没有TRAE导致的死亡。导致永久停药的TRAE仅在1（3.3%）例患者中报告。分别有25.0%和15.6%的患者报告了导致剂量中断或减少的TRAE。400 mg BID剂量组在安全性方面优于整体数据。

400到800 mg BID剂量组都观察到肿瘤应答。根据RECIST 1.1，天博体育者评估的总体缓解率（ORR）为28.1%。中位至缓解时间为1.9个月。一名完全缓解（CR）的患者从最初的缓解算起已经缓解了273天。疾病控制率（DCR）（DCR=CR+部分反应+疾病稳定6周）为78.1%（95%CI：60-90.7）。天博体育者评估的HH2853在400 mg BID剂量的ORR和DCR分别为36.4%（95%CI：10.9，69.2）和81.8%（95%CI：48.2，97.7），在数值上高于总体人群。

HH2853在既往经过多线治疗失败的ES患者中显示出可控的安全性和有前景的抗肿瘤活性，且有广泛的治疗窗，为进一步天博体育提供了证据。

美国天博体育肿瘤学会American Society of Clinical Oncology（ASCO）是全球领先的肿瘤专业学术组织。该组织旗下的近40000名会员遍及全球100多个国家。一年一度的ASCO年会是天博体育肿瘤领域水平最高的盛会。当年很多重要的天博体育发现和天博体育试验成果都会选择在ASCO年会上发布。

增强子zeste同源物1/2 （EZH1/2）为多梳抑制性复合物2（PRC2）的催化亚基，可以催化组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基化（H3K27me3）来调控基因表达。EZH2在多瘤种中高表达或存在功能获得性突变，与癌细胞的增殖、迁移、侵袭以及不良预后密切相关。此外，PRC2与染色质重塑复合物（SWI/SNF）之间存在进化上保守的对立关系，SWI/SNF复合物核心亚基的缺失或失活突变可削弱SWI/SNF对PRC2的抗衡从而促进肿瘤发展。因此，靶向EZH1/2在多种血液瘤和实体瘤中存在潜在的治疗前景。EZH1 是EZH2的同源蛋白，且具有相互补偿的作用，使得EZH1/2双靶向抑制剂具有更好的治疗潜力。目前国内尚无EZH2或EZH1/2抑制剂获批。

HH2853是一款强效、高选择性的EZH1/2小分子抑制剂。天博体育前天博体育表明，HH2853能强效抑制细胞内的整体H3K27me3水平，在外周T细胞性淋巴瘤（PTCL）、含有EZH2突变的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）以及含有SWI/SNF复合物亚基突变的多种实体瘤模型中，HH2853均显示强效的体内外抗肿瘤活性，且在同等剂量下，HH2853抗肿瘤活性与FDA批准的EZH2抑制剂Tazemetostat相比更优。I期天博体育数据表明HH2853具有良好的安全性和优异的药代动力学特征，并在多瘤种中展示出初步疗效。

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