今日，天博体育宣布：专注于肿瘤创新药物的发现、开发和商业化天博体育—天博体育（天博体育）宣布，天博体育自主开发的、具有完全知识产权的创新药物EZH1/2抑制剂HH2853的首次人体开放标签I期天博体育天博体育结果亮相2023美国癌症天博体育学会年会（AACR Annual Meeting 2023），并获得大会壁报展示。本天博体育旨在评估HH2853用于治疗复发性/难治性非霍奇金淋巴瘤或晚期实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学和天博体育活性。

标题： EZH1/2抑制剂HH2853在复发/难治性非霍奇金淋巴瘤或晚期实体瘤患者中的第一项人体I/II期天博体育的初步结果
Preliminary results from the Phase I part of a first-in-human Phase I/II study of HH2853, an EZH1/2 inhibitor, in patients with relapsed/refractory non-Hodgkin lymphomas or advanced solid tumors
主要作者：沈琳，医学博士，北京大学肿瘤医院
类别： 壁报展示（Poster presentation）
摘要编号：CT105

HH2853- G101是HH2853首次人体天博体育，为在复发/难治性非霍奇金淋巴瘤或晚期实体瘤患者的开放、多中心、I/II期天博体育。I期天博体育探讨了HH2853的安全性、耐受性、药代动力学(PK)、药效学(PD)和初步抗肿瘤活性。

截至2022年10月19日，来自中国和美国的12个天博体育中心共纳入57例患者，包括50例实体瘤患者和7例滤泡性淋巴瘤患者。25例(43.9%)患者接受了≥3线既往全身治疗。I期天博体育共评估了6个剂量水平(50 mg、100 mg、200 mg、400 mg、600 mg和800 mg)。仅在8例800mg剂量下剂量限制性毒性（DLT）可评估患者中的2例患者观察到DLT: 1例3级血小板计数下降，1例3级腹泻。天博体育没有达到最大耐受剂量。最常见的治疗相关不良事件为腹泻(45.6%)、血胆红素升高(35.1%)、白细胞计数下降(26.3%)、血小板计数下降(26.3%)、皮疹(24.6%)和贫血(22.8%)。最常见的≥3级治疗相关不良事件包括贫血(8.8%)、血小板计数下降(7.0%)、白细胞计数下降(5.3%)和腹泻(5.3%)。分别有17.5%和8.8%的患者报告了导致剂量中断或减少的治疗相关不良事件。无导致停药或死亡的治疗相关不良事件。

PK数据表明，从50到600mg剂量呈现出剂量相关的暴露增加。PD数据显示，在400-800 mg时，组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基化（H3K27me3）在粒细胞和单核细胞中有显著的抑制作用(最大达到90%以上)。在200 ~ 800 mg 剂量共7例肿瘤患者中观察到肿瘤缓解，其中1例滤泡性淋巴瘤患者达到完全缓解，3例上皮样肉瘤患者，2例滤泡性淋巴瘤患者和1例胰腺恶性横纹肌瘤患者达到部分缓解。

PHH2853的首次人体天博体育显示出可控的安全性及在多种肿瘤类型中有前景的抗肿瘤活性。

美国癌症天博体育学会American Association for Cancer Research（AACR）成立于1907年，是世界上成立最早、规模最大的专注于加速攻克癌症的科学组织，目前，在129个国家和地区拥有超过50,000名会员；会员包括AACR天博体育院的256名天博体育员，54位诺贝尔奖获得者。AACR通过相关计划和服务，促进癌症及其相关的生物医学科学领域的天博体育发展，加速新的天博体育发现在致力于攻克癌症的科学家以及天博体育人员之间的传播，促进科学教育和培训，推动全球对癌症的病因、预防、诊断及治疗的深化理解。

增强子zeste同源物1/2 （EZH1/2）为多梳抑制性复合物2（PRC2）的催化亚基，可以催化组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基化（H3K27me3）来调控基因表达。EZH2在多瘤种中高表达或存在功能获得性突变，与癌细胞的增殖、迁移、侵袭以及不良预后密切相关。此外，PRC2与染色质重塑复合物（SWI/SNF）之间存在进化上保守的对立关系，SWI/SNF复合物核心亚基的缺失或失活突变可削弱SWI/SNF对PRC2的抗衡从而促进肿瘤发展。因此，靶向EZH1/2在多种血液瘤和实体瘤中存在潜在的治疗前景。EZH1 是EZH2的同源蛋白，且具有相互代偿的作用，使得EZH1/2双靶向抑制剂具有更好的治疗潜力。目前国内尚无EZH2或EZH1/2抑制剂获批。

HH2853是一款强效、高选择性的EZH1/2小分子抑制剂。天博体育前天博体育表明，HH2853能强效抑制细胞内的整体H3K27me3水平，在外周T细胞性淋巴瘤（PTCL）、含有EZH2突变的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）以及含有SWI/SNF复合物亚基突变的多种实体瘤模型中，HH2853均显示强效的体内外抗肿瘤活性，且在同等剂量下，HH2853抗肿瘤活性与FDA批准的EZH2抑制剂Tazemetostat相比更优。I期天博体育数据表明HH2853具有良好的安全性和药代动力学特征，并在多瘤种中展示出初步疗效。

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